non renseigné

contexte scientifique: en dépit des progrès dans la compréhension de la génétique des cancers pédiatriques, des altérations génétiques ou des entités cliniques plus rares, ne sont toujours pas identifiées. en outre, un défi majeur consiste à augmenter la vitesse et la capacité de traitement des analyses fonctionnelles des « drivers » de l’oncogénèse, afin de valoriser les données émergeant des travaux en oncogénomique. par conséquent, l'utilisation d'altérations génétiques à des fins diagnostiques, pronostiques ou thérapeutiques reste limitée. description du projet: notre projet vise à étudier 14 gènes candidats « drivers » du mélanome pédiatrique à l’aide de 3 stratégies : (1) augmenter la robustesse de la sélection de nos 14 gènes candidats au moyen d’analyses génomiques supplémentaires - (2) comparer la puissance des études conduites in vivo sur des embryons de poulet et un modèle innovant de souris par introduction de transgènes dans des cellules somatiques pré-transformées- (3) développer des études fonctionnelles sur des explants de peau d’embryons de poulet. les stratégies n°2 et 3 sont conçues pour répondre aux objectifs 3r. ces 3 modèles reproduisent la mélanomagénèse humaine, le modèle murin utilisant des évènements oncogéniques humains pour procurer un état précancéreux, le modèle de poulet étant le plus proche du point de vue du développement, les mélanoblastes migrant du derme à l'épiderme où ils se différencient en mélanocytes, comme dans la peau humaine. résultats: ce projet améliorera la compréhension des mécanismes de l'oncogenèse mélanocytaire chez les enfants. ces informations sont susceptibles d’identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles pistes thérapeutiques. enfin, cette preuve de concept réalisée sur des embryons de poulet pour un cancer pédiatrique rare ouvrira la voie à l’étude d’autres candidats « drivers » de cancers pédiatriques plus fréquents tels que les ostéosarcomes et les rhabdomyosarcomes.

scientific background: despite considerable advances in understanding the genetics underpinnings pediatric cancers, rarer genetic alterations or clinical entities are still unstudied. in addition, a major challenge is to increase the speed and throughput capability of functional analysis of candidate oncogenic events in order to better accommodate the deluge of data emerging from large-scale oncogenomics efforts. therefore, the use of genetic alterations for diagnostic, prognostic or therapeutic purpose, remains limited. description: our project aims to study 14 candidate pediatric melanoma drivers’ genes through 3 wp: (1) increase the robustness of the selection of our 14 candidate genes through additional genomic analyses in a second sample set- (2) compare the power of in vivo functional studies conducted in chicken embryos versus an innovative somatic cell gene delivery mouse model- (3) develop functional studies on ex-ovo explants. wp2 and 3 were made complementary to address the questions “is the de novo mutant identified in melanoma-affected child blood or tumor, a driver?” while fulfilling the 3r aims. these 3 models recapitulate key genetic and histopathological features of human melanomagenesis: the mouse model expressing a relevant human melanoma driver instigating a melanocytic precancerous state, the chicken model being the closest at a developmental point of view, as melanoblasts migrates from dermis to epidermis where they differentiate into melanocytes like in human skinresults: this project will improve our understanding of the mechanisms driving melanocytic oncogenesis in children. the results are likely to identify new biomarkers and new therapeutic avenues, for pediatric and perhaps adult melanomas. finally, this proof of concept conducted in chicken embryos for a rare pediatric cancer, will open the way to study candidate drivers for the most frequent pediatric cancers such as osteosarcomas and rhabdomyosarcomas.