presov 02 etude de l'effet d'un agoniste du gnrh sur le maintien de la réserve ovarienne chez des adolescentes et jeunes femmes traitées par des alkylants pour un cancer.

avec l’augmentation de la survie à long terme, la préservation de la fertilité des adolescentes traitées pour cancer devient un enjeu de santé publique. les agents alkylants entraînent une diminution de la réserve ovarienne pouvant aboutir à une ménopause précoce et une infertilité. actuellement, il n’y a pas de stratégie reconnue de prévention : la cryopréservation d’oocytes ne peut être proposée que chez les filles pubères et retarde le début de la chimiothérapie, ce qui en limite l’usage, et la cryopréservation de cortex ovarien est réservée uniquement à celles recevant des traitements à haut risque d’insuffisance ovarienne. l’idée de protéger l’ovaire en le mettant au repos par l’administration d’un agoniste de la gonadotrophine releasing hormone (gnrha) pendant la chimiothérapie semble attrayante. cependant, malgré les études animales qui montraient une diminution des lésions ovariennes, cette stratégie reste très controversée en pratique clinique et son efficacité est discutée. la plupart des études randomisées concernent des jeunes femmes porteuses d’un cancer du sein (seulement 2 études portant sur des lymphomes) et ont montré des résultats contradictoires, mais l’hétérogénéité des études rend l’interprétation des résultats difficile. néanmoins, une méta-analyse de 6 d’entre elles montre que le traitement par gnrha pendant la chimiothérapie est associé à une fréquence plus élevée de retour des cycles (or=3.46, 95%ci=1.13-10.57) mais sans amélioration des taux de grossesses. une communication récente à l’asco 2014 rapporte une efficacité du gnrha en termes de taux de grossesses après cancer du sein. pour l’instant, ce traitement ne fait pas partie des recommandations de l’asco comme préservation de la fertilité chez l’adulte mais aucune recommandation n’est émise pour les adolescentes. de plus, la plupart de ces études n’ont pas évalué les marqueurs de réserve ovarienne et ont concerné des femmes de plus de 25 ans recevant une chimiothérapie à haut risque d’insuffisance ovarienne. actuellement, aucune étude n’a testé l’influence d’un traitement par gnrha sur la préservation de la réserve ovarienne chez des adolescentes recevant une chimiothérapie comportant un risque intermédiaire d’atteinte ovarienne. de plus, du fait de l’évolution naturelle du pool folliculaire, l’impact sur la fertilité, s'il existe, serait plus net chez les plus jeunes. enfin, ce traitement est couramment employé de façon empirique comme prévention des métrorragies abondantes durant les périodes de thrombopénie. or il pourrait entraîner une diminution de la masse osseuse, en particulier chez les plus jeunes patientes et il est coûteux. cette étude française multicentrique randomisée vise à déterminer si un traitement par gnrha associé aux agents alkylants préserve la réserve ovarienne sans effet délétère sur la masse osseuse chez des adolescentes et jeunes femmes traitées pour un cancer. 160 femmes, âgées de 12 à 25 ans, ayant un sarcome ou un lymphome seront recrutées dans 20 centres et randomisées en 2 groupes, l’un recevant un traitement conjoint par gnrha tous les 28 jours, débutant 7 jours avant la chimiothérapie et se terminant 1 mois après la fin de celle-ci (durée moyenne : 12 mois), l’autre aucun traitement associé. l’évaluation portera sur les dosages hormonaux (amh, fsh, estradiol) à l’inclusion, 12 (fin de traitement), 24 et 36 mois et le compte folliculaire antral (afc) à l’inclusion et 24 mois. le critère d’évaluation principal sera la comparaison des taux sériques du dosage centralisé d’amh à 24 mois entre les 2 groupes. les critères d’évaluation secondaires seront la comparaison entre chaque groupe du nombre de patientes ayant un taux d’amh < 5e pc à 24 mois, la comparaison de l’évolution individuelle des taux d’amh, fsh et de l’afc entre l’inclusion et m36 et l’étude des facteurs intervenant dans ces modifications. la modification de la densité osseuse lombaire, mesurée par absorptiométrie biphotonique entre l’inclusion et le mois 12 sera comparée entre les 2 groupes afin d’évaluer l’éventuel retentissement sur la masse osseuse. la densité osseuse sera répétée à m36 pour évaluer une éventuelle récupération. si un traitement combiné par gnrha s’avérait efficace pour prévenir la diminution de la réserve ovarienne, cela aboutirait à une meilleure qualité de vie chez ces survivantes, un moindre taux de ménopause précoce et donc un moindre coût de santé publique (infertilité, complications de la ménopause précoce). s’il s’avérait inefficace, les oncologues devraient arrêter sa prescription hors amm et chercher d’autres stratégies pour préserver la réserve ovarienne des jeunes femmes.

the overall increase in cancer prevalence and the significant increase in long term survival rates have generated worldwide interest in preserving fertility in adolescents and young women exposed to gonadotoxic chemotherapy. alkylating agents are known to reduce ovarian reserve. this could lead to premature ovarian failure and infertility and no standard strategies for preventing this adverse effect are yet available. in these young women less than 25 years, oocyte cryopreservation can be offered but delays chemotherapy and therefore may be unsuitable and experimental ovarian tissue cryopreservation can only be offered before a chemotherapy regimen with a high risk of ovarian failure. thus the possibility of minimizing gonadal damage by administering protective drugs such as gonadotropin releasing hormone agonists (gnrha) resulting in a temporary ovarian suppression during chemotherapy, represents an attractive option. even if animal studies have shown a decreased extent of ovarian damage, this strategy is still a controversial issue in clinics and its potential efficacy is highly debated. most of the randomized trials involve young women with breast cancers (only 2 lymphomas studies) and have shown contradictory results. nevertheless, meta-analysis of 6 of them showed that gnrha co-treatment during chemotherapy is associated with a higher likelihood of resumption of menses after chemotherapy (or=3.46, 95%ci= (1.13-10.57) but did not show a difference in pregnancy rates. recent (asco 2014) data support the use of gnrh with chemotherapy with less premature ovarian failure and more pregnancies in women with breast cancer. at the moment, asco recommendations do not include gnrha as fertility preservation in adults, but no recommendation was issued in adolescents. moreover, in most studies, ovarian reserve markers are lacking and the median age of these cohorts is above 25 years. so, no large study has yet assessed the effect of gnrha co-treatment in adolescents and young women less than 25 years receiving alkylating agents with an intermediate ovarian toxicity risk in order to evaluate if it could preserve ovarian reserve. furthermore, given the natural evolution of the stock of follicles, if there is an impact on fertility, it would be more noticeable in younger women. lastly, as gnrha treatment prevents vaginal bleeding during thrombocytopenia, this strategy is widely used without clear evidence of any efficacy on ovarian function. however, there are concerns related to safety, particularly on bone mass (reduction of bone density, osteopenia) mostly in young patients and the cost-benefit of this treatment. this randomized french multicentre study aims to determine whether a gnrha co-treatment during alkylating agents containing chemotherapy preserves ovarian reserve without deleterious effects on bone mass in adolescents and young women with cancer. 160 women, aged 12 to 25 yrs., newly diagnosed with sarcoma or lymphoma will be recruited in 20 centres and randomized in 2 groups, one group receiving gnrha co-treatment every 28 days, starting 7 days before chemotherapy until 1 month after end of chemotherapy (mean duration: 12 months), the other no co-treatment. hormonal levels (amh, fsh, estradiol) will be performed at randomization, months 12 (end of chemotherapy), 24 and 36 and afc at randomization and month 24. the primary endpoint will be the comparison of centralized amh serum levels at month 24 between the 2 groups. the secondary endpoints will be the comparison of the number of patients in each group with amh serum levels <5e pc, at month 24, the comparison of individual variations in amh, fsh, estradiol serum levels and afc from inclusion to m36 between groups and the study of predictive factors to assess the safety use of gnrha in this population, the relative change in bone mineral density of the lumbar spine from baseline to month 12, measured by dual-energy x-ray absorptiometry will be compared between the 2 groups. bone mineral density measurements will be repeated at m36 to assess for possible recovery. if gnrha co-treatment is effective in preventing the loss of ovarian reserve, it could result in a better health and quality of life in survivors, a lower rate of premature menopause and a lower cost for public health system (infertility treatment, side effects of premature menopause). if it has no effect, then oncologists should stop its off-label use as prophylaxis and search for alternative strategies to preserve ovarian reserve in these young women.