randomet 2017 du groupe d’étude siop des tumeurs rénales - essai clinique de phase 3, randomisé, multicentrique, non-aveugle, comparant en non-infériorité la chimiothérapie néoadjuvante vincristine, actinomycine-d et doxorubicine (vad) versus vincristine, carboplatin et etoposide (vce) chez les patients ayant une tumeur rénale de l'enfance de stade iv

le néphroblastome est la tumeur rénale la plus fréquente de l'enfant, représentant ~ 6 % de toutes les tumeurs malignes. a son diagnostic, établi majoritairement par l’aspect radiologique, au moins 12 % des patients ont des métastases visibles en imagerie conventionnelle, et ± 15 % de plus ont des nodules visibles uniquement au scanner. le traitement comprend une chimiothérapie néo-adjuvante, une néphrectomie (partielle) suivie d’une chimiothérapie adjuvante en fonction du stade et du risque histologique, ± radiothérapie. la survie globale des tumeurs localisées est généralement > 85 %. plusieurs aspects biologiques de haut risque ont été identifiés : gain de chromosome 1q, perte de 1p+16q, volume blastémateux résiduel et anaplasie diffuse. la chimiothérapie néo-adjuvante des néphroblastomes métastatiques comprend actuellement une triple chimiothérapie par vincristine, actinomycine-d et doxorubicine (vad). la survie à long terme de ces patients est de 82 %. cependant, l’administration de doxorubicine éventuellement combinée à une radiothérapie peut induire des séquelles cardiaques et pulmonaires (4-17 % d'insuffisance cardiaque congestive rapportée), et l'actinomycine-d a une toxicité hépatique potentielle. par ailleurs, les patients présentant des nodules uniquement visibles au scanner thoracique jusqu’à présent sont traités comme « maladie localisée ». or leur devenir est plus médiocre que celui des vraies maladies localisées. l’efficacité du carboplatine et de l’étoposide est reconnue depuis longtemps, en traitement de deuxième ligne ou pour les néphroblastomes de risque élevé. ils sont combinés à la vincristine (vce) dans une chimiothérapie employée pour d’autres tumeurs malignes de l’enfant. en remplaçant l'actinomycine-d et la doxorubicine par carboplatin et étoposide le risque de séquelles devrait réduire. en outre, vce pourrait limiter les indications de radiothérapie pulmonaire. puis vce pourrait être bénéfique dans les cas biologiques défavorables. les patients français atteints de néphroblastome ont été traités pendant > 40 ans selon des protocoles siop (international society of pediatric oncology) collaborant dans le siop-renal tumour study group (siop-rtsg). cet essai clinique international randomisé de phase iii (rct), comparant la chimiothérapie alternative vce à la chimiothérapie conventionnelle vad, a été conçu par le siop-rtsg chez les patients atteints de tumeur rénale métastatique (>> 90 % de néphroblastomes), afin de diminuer la toxicité à long terme tout en préservant, si possible améliorant, l'efficacité du traitement. concernant le traitement adéquat des nodules visibles uniquement au scanner, la stratégie de traitement était basée jusqu’à présent sur le diagnostic de métastases pulmonaires (~ 90 % des métastases) par imagerie radiologique conventionnelle. une relecture centralisée de l’imagerie radiologique (crr) est envisagée pour le diagnostic initial en utilisant tdm ± irm. grâce à cette crr, les patients atteints de métastases (y compris les nodules visibles uniquement au scanner) seront mieux différenciés des patients ayant une tumeur localisée. de plus, la crr sera réalisée en temps réel pendant le traitement afin de fiabiliser l'évaluation de la réponse, et mieux détecter les patients nécessitant une radiothérapie des métastases et, ou une chimiothérapie adaptée. les principaux objectifs de l'essai sont les suivants: - explorer la non-infériorité (en termes d’efficacité) de la chimiothérapie néoadjuvante vce (bras expérimental) par rapport à vad (bras standard). - proposer une relecture radiologique centralisée (crr) au diagnostic et après la chimiothérapie néo-adjuvante, déterminant plus précisément la stratégie thérapeutique pour chaque patient. l'objectif principal de l’essai thérapeutique est d’évaluer le taux de réponse complète métastatique (metcr, incluant les très bonnes réponses partielles (vgpr)) après 6 semaines de chimiothérapie néo-adjuvante chez les patients atteints de tumeurs rénales métastatiques, en comparant vad versus vce, et en utilisant une relecture radiologique centralisée. plusieurs études internationales ont démontré que le taux de réponse métastatique reflète bien le pronostic suite au traitement. le traitement post-opératoire, les objectifs secondaires ainsi que la méthodologie prévue sont détaillés dans le projet de recherche. au total, 406 patients sont prévus dans 12 pays pour l'ensemble de l’essai (max 110 patients en france). l’essai durera 5 ans + 2 ans pour le suivi (le suivi de 10 ans pour chaque patient de la toxicité à long terme, notamment cardiaque, constituera une étude ancillaire au financement indépendant). les résultats de cet essai serviront aux futurs protocoles de traitement de tous les patients atteints de néphroblastome métastatique, mais aussi localisé ou bilatéral. les résultats de cet essai seront cruciaux pour l'ensemble de la communauté internationale de l'oncologie pédiatrique.

nephroblastoma (wilms tumor, wt) is the most common renal tumor of childhood representing ± 6% of all childhood malignancies. the diagnosis is established on clinical and radiological grounds. metastases are visible on conventional imaging in at least 12% of nephroblastoma patients- however, an additional ~15% of patients have nodules on ct-scan only. the treatment consists of neoadjuvant (preoperative) chemotherapy, nephrectomy and risk-based adjuvant chemotherapy ± radiation therapy (rt) to the flank and, or metastases. for truly localized tumors, overall survival is > 85% (high risk histology excluded). several high risk biological characteristics have been identified: diffuse anaplasia, gain of 1q chromosome, loss of heterozygosity 1p + 16q, blastemal residual volume. for metastatic nephroblastoma, the standard neo-adjuvant chemotherapy includes 3 drugs: vincristine, actinomycin-d and doxorubicin (vad). long-term survival is 82%. however, two issues arise. first, the use of doxorubicin ± concomitant rt might be associated with cardiac and pulmonary sequelae (4-17% of congestive heart failure), and actinomycin-d is associated with hepatic toxicity. second, patients with “ct-only” nodules are treated according to “localized disease”. however, their outcome is poorer than that of truly “localized disease”. the efficacy of carboplatin and etoposide is known for a long time- these drugs are used as second line treatment or for high-risk histology nephroblastoma. therefore, an alternate chemotherapy has been designed that combines drugs shown as highly efficacious in nephroblastoma, i.e., vincristine, carboplatin and etoposide (vce). vce has been used for the treatment of other pediatric malignancies. for metastatic nephroblastoma, the switch from vad to vce and the associated reduction of actinomycin-d and doxorubicin is expected to reduce the chemotherapy-related long-term toxicity. in addition, vce could potentially decrease the rate of patients requiring pulmonary rt. finally vce may have a beneficial effect on tumor high risk biological characteristics. french patients with nephroblastoma have been treated for > 40 years according to siop protocols collaborating in the siop renal tumour study group (siop-rtsg). this group has designed an international randomized phase iii clinical trial for the evaluation of vce versus vad in patients with metastatic renal tumors (>>90% having nephroblastoma), in order to decrease the long-term toxicity while at least preserving, if not improving, the treatment efficacy. in addition, the issue of “ct-only” nodules and their adequate treatment needs to be solved. in previous protocols, the treatment strategy was based on the diagnosis of pulmonary metastases (~90% of all metastases) by conventional pulmonary x-ray. central radiological review (crr) is planned for the initial staging using ct ± mri, as it is expected to more accurately detect patients with metastatic disease, including patients with “ct-only” nodules. in addition, crr will be set up for real-time response assessment during treatment, in order to reliably determine who require pulmonary rt and which postoperative chemotherapy. therefore, the main trial objectives are: - explore the non-inferiority (efficacy) of neoadjuvant vce chemotherapy (experimental arm) as compared to the standard arm with vad. - provide central radiological review (crr) at diagnosis and after neoadjuvant chemotherapy in order to determine more precisely the appropriate treatment for each patient. the primary objective of the rct is to investigate the metastatic complete response rate (metcr, including very good partial response (vgpr)) of neoadjuvant 6 weeks of vad as compared to neoadjuvant vce in stage iv renal tumours using crr. several international studies have shown that metcr is a good surrogate endpoint for survival. the postoperative treatment, secondary objectives as well as the intended methodology are detailed in the research project. the total number of patients is 406 patients for the entire phase iii trial running in the 12 major siop countries (max 110 patients in france). the expected trial duration is 5 years for accrual + 2 years follow-up (the overall 10-year follow-up for long-term toxicity will be an independently funded ancillary study. this duration is required for a reliable evaluation of the cardiac toxicity). the results of the current trial should be useful for the future protocols for the treatment of all patients with nephroblastoma (metastatic but also localized and bilateral). the results of this rct will be worthy for the entire international pediatric oncology community and future patients throughout the world and will be communicated in scientific congresses and high-level peer-reviewed journals.