étude prospective randomisée multicentrique comparant les résultats de la greffe d’une versus deux unités de sang placentaire chez des patients âgés de moins de 35 ans atteints de leucémie aiguë en rémission.

justification de l’étude : la greffe de sang placentaire (gsp) non apparenté est utilisée depuis plusieurs années en l’absence de donneur hla identique intrafamilial ou non apparenté. au cours de l’année 2007, 218 des 783 greffes de cellules souches hématopoïétiques non apparentées (28%) effectuées en france étaient des gsp. cette proportion est de 37% chez l’enfant (58, 157). les résultats cliniques de la gsp dépendent fortement de la quantité de cellules souches du greffon. depuis la publication récente des résultats encourageants de greffes utilisant deux greffons de sang placentaire, le nombre de ces double-greffes augmente de manière très significative. ainsi 121, 218 gsp effectuées en france en 2007 étaient des double-greffes (55%) alors que cette proportion était de 81, 180(45%) en 2006, 30, 144(21%) en 2005, 5, 77(6%) en 2004 et 0, 44 en 2003. pourtant, aucune étude ne permet actuellement de comparer de manière fiable les résultats des double-greffes aux résultats des greffes utilisant un greffon unique. type de l’étude : nous proposons une étude prospective et randomisée comparant les résultats de la greffe d’une unité versus deux unités de sang placentaire pour des patients âgés de moins de 35 ans et atteints de leucémie aiguë en rémission. il s’agit d’une étude de supériorité, ouverte, multicentrique menée dans les différents centres d’allogreffe de la société française de greffe de moelle et thérapie cellulaire (sfgm-tc). objectifs : l’objectif principal est de comparer l’incidence de l’échec de greffe dans les deux bras de traitement. l’échec de greffe, critère de jugement principal de l’étude, est défini par la survenue d’un des évènements suivants : décès lié aux complications de greffe, seconde greffe allogénique ou re-injection d’un greffon autologue pour non-prise du greffon, reconstitution autologue. l’impact financier de ces doubles greffes étant à ce jour inconnu, l’étude comporte également une évaluation économique comparative des deux bras de l’étude, de type analyse coût-efficacité, le critère d’efficacité étant la diminution d’incidence de l’échec de greffe. les critères cliniques secondaires sont : la survie globale et la survie sans rechute, l’incidence de rechute, de mortalité iatrogène, l’incidence d’infections sévères et de la maladie du greffon contre l’hôte. les critères biologiques secondaires sont : la rapidité de reconstitution hématologique et immunitaire et le chimérisme post-greffe. plan expérimental : patients de l’étude : un patient est éligible pour l’étude si tous les critères suivants sont remplis : 1, âge < 35 ans 2, leucémie aiguë en rémission avec indication de greffe non apparentée, 3, absence de donneur volontaire hla compatible 4, existence d’au moins 2 unités de sang placentaire 4, 6, 5.6 ou 6, 6 hla identiques au patient et entre elles, qui contiennent plus de 3 x 107 cellules nucléées par kg de receveur pour la première unité et plus de 1,5 x 107 cellules nucléées par kg de receveur pour la seconde, 5, état général compatible avec une préparation myéloablative, 6, consentement éclairé signé. méthodes de greffe : la préparation à la greffe est de type myéloablatif et comporte, en fonction de l’âge du patient, soit l’association irradiation corporelle totale, fludarabine et cyclophosphamide avec prévention de la maladie du greffon contre l’hôte par cyclosporine a et mycophenolate, soit l’association busulfan, cyclophosphamide et sérum antilymphocytaire avec prévention de la maladie du greffon contre l’hôte par cyclosporine a et corticoïdes. méthodes statistiques : le schéma expérimental retenu est celui d’un essai séquentiel planifié (méthode d’o’brien et fleming). le principe repose sur la possibilité d’interrompre l’essai de façon précoce, avant la fin des inclusions, en cas d’apparition d’une différence significative entre les deux bras. dans cet essai, l’analyse intermédiaire est planifiée à 18 mois. les différentes probabilités de survie sans événement sont estimées selon la méthode de kaplan-meier. en présence d’un ou plusieurs risques compétitifs, les incidences cumulées de survenue d’évènement sont estimées selon la méthode de gray. de cette façon la rechute est considérée comme risque compétitif de l’échec de greffe pour l’évaluation de l’objectif principal de l’étude. la comparaison des deux bras de traitement est réalisée par le test du log rank pour les estimations de kaplan-meier, et par le test de gray pour les incidences cumulées. l’analyse en intention de traitement (en fonction de la randomisation) prévaudra sur l’analyse per-protocole qui sera complémentaire. un comité de surveillance indépendant sera constitué afin de contrôler les décisions de poursuite ou d’arrêt de l’étude au moment de l’analyse intermédiaire. nombre de sujets nécessaires, faisabilité de l’étude : dans le cadre d’un essai séquentiel incluant une analyse intermédiaire à 18 mois, avec comme hypothèses initiales une incidence cumulée d’échec de greffe de 40% dans le bras greffon unique, de 20% dans le bras double-greffe (risque de 5%, puissance de 80%, 5% perdus de vue), il est nécessaire d’inclure 99 patients par bras, soit 198 patients au total. l’analyse de l’activité de greffe de sang placentaire en france telle qu’elle est rapportée par l’agence de biomédecine montre que l’étude est faisable sur une durée de recrutement de 30 mois. la durée de suivi minimum étant de 6 mois, nous prévoyons une durée totale d’étude de 3 ans.

background and rationale: unrelated cord blood transplantation (ucbt) has been used for several years when there is no hla identical sibling or unrelated donor. during the year 2007, 218 of the 783 unrelated hematopoietic stem cell transplantation (28%) carried out in france were ucbt. this proportion is 37% in children (58, 157). clinical outcome after ucbt strongly depends on the transplant cell dose. since the recent publication of encouraging results after transplantation of two ucb units, the number of these double-transplantations increases in a very significant way. thus 121, 218 ucbt performed in france during 2007 were double-transplantations (55%) whereas this proportion was 81, 180 (45%) in 2006, 30, 144 (21%) in 2005, 5, 77 (6%) in 2004 and 0, 44 in 2003. however, there is currently no prospective study comparing in a reliable way the double-transplantation to single-transplantation results. study design: we propose a prospective and randomized study comparing the results of single versus double unit ucbt in children and young adults (< 35 yrs) with acute leukemia in remission. this is an open, multicenter study carried out in the allogeneic transplant centers from the french society for hematopoietic stem cell transplantation and cell therapy (société française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire, sfgm-tc). objectives: the primary objective is to compare the incidence of transplantation failure in the two treatment arms. transplantation failure, the primary endpoint of the study, is defined by the occurrence of one of the following events: transplant-related death, second allogeneic transplantation or autologous backup infusion for primary engraftment failure, autologous recovery. the financial impact of these double-transplantations being to date unknown, the project also includes a cost-effectiveness study, the effectiveness criterion being a decrease in transplantation failure incidence. the secondary clinical endpoints are: overall survival and disease-free survival, relapse incidence, transplant-related mortality, incidence of severe infections and gvhd. the secondary biological endpoints are: hematological and immunological recovery, post transplant chimerism. methods: patients eligibility: patients are eligible for the study if they fulfil the following selection criteria: 1, age < 35 yrs 2, acute leukemia in remission who need unrelated transplantation 3, lack of a suitable unrelated donor 4, availability of at least 2 ucb units 4, 6, 5.6 or 6, 6 hla identical to the patient and between them, which contain more than 3 x 107 nucleated cells per kilogram of recipient for the first unit and more than de 1.5 x 107 nucleated cells per kilogram of recipient for the second, 5, general status compatible with a myéloablative conditioning regimen , 6, signed informed consent. transplantation methods: myeloablative conditioning regimen includes, according to the patient age, either total body irradiation, fludarabine and cyclophosphamide with a gvhd prophylaxis based on cyclosporine a and mycophenolate, or the association busulfan, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin with gvhd prophylaxis being cyclosporine a and steroids. statistical methods: the experimental schedule is based on a multiple testing procedure, using the method described by o' brien and fleming. this offers the possibility of stopping the trial before the end of inclusions if a significant difference between the two arms occurs. in this trial, two sequential analyses are planned: an interim analysis at 18 months and a final analysis at 36 months. probabilities of survival and dfs are estimated according to the kaplan-meier method. in the presence of one or several competitive risks, the cumulative incidence of an event is estimated according to the method of gray. thus, relapse is a competing risk for transplantation failure in the study primary endpoint evaluation. comparisons between the two treatment arms are carried out by the log rank test for kaplan-meier estimates and by the gray’s test for the cumulated incidences. the intent to treat analysis (according to the random allocation) will be preferred to a per-protocol analysis which will be an additional analysis. an independent committee will be made up in order to control the decisions of study continuation or stopping at time of the interim analysis. sample calculation, study feasibility and duration: in the setting of a sequential trial including one interim analysis, with a cumulated incidence of transplantation failure hypothesis being 40% in the single-transplantation and 20% in the double-transplantation arm (alpha risk, 5%, power, 80%, 5% non evaluable patients), the estimate of sample size is 99 by group, i.e. a total of 198. taking into account the ucbt activity in france (data from the french biomedicine agency), the enrolment phase of the study is planned to last 30 months. minimum post-transplant follow-up duration being 6 months, duration of the study is 3 years.