l’activation du tcr comme une potentielle cible thérapeutique dans les leucémies aigües lymphoblastiques t et les lymphomes, leucémies liées au virus htlv-1.

la constellation des altérations moléculaires observées dans les atl htlv1-induites et les lal-t perturbe des voies moléculaires contrôlant le développement normal du lignage t. les faibles taux de survie actuels des atl et des lal-t réfractaires, en rechute requièrent le développement de nouvelles options thérapeutiques. une collaboration étroite entre les équipes 1, 3 a démontré l’efficacité d’un traitement original avec un anticorps anti-cd3e dans les lal-t (cancer discov, 2016, 972-85). les travaux préliminaires des équipes 1, 2 suggèrent que les cellules de patients atl porteuses de mutations activatrices de la signalisation du tcr meurent aussi par apoptose in vitro en réponse à l’anti-cd3. nos hypothèses sont : 1) l’induction de la signalisation persistante du tcr est pro-apoptotique et possède des propriétés anti-leucémiques dans les lal-t, atl - 2) la mort cellulaire dépendante du tcr repose sur l'activation de programmes moléculaires impliqués dans la sélection négative thymique (t-all) et, ou l’activation excessive du tcr (aicd) en périphérie (atl) - 3) l’activation de ces programmes par les anti-cd3 constitue une nouvelle approche thérapeutique. nous visons à : 1) caractériser par séquençage ngs exome-ciblé une grande série clinique de patients atl, lal-t - 2) constituer une cohorte de xénogreffes (pdx) d'atl et étendre celle des lal-t - 3) explorer si les différentes dérégulations, mutations oncogéniques observées dans ces hémopathies influencent la réponse à l’anti-cd3 et peuvent servir de biomarqueurs de cette réponse - 4) explorer les mécanismes moléculaires de mort cellulaire induite par anti-cd3 - 5) concevoir et tester de nouvelles approches, associations thérapeutiques. ce projet identifiera : 1) si toutes ou un sous-ensemble de leucémies à cellules t immatures (lal-t) et matures (atl) peuvent être ciblés sur le plan thérapeutique par anti-cd3e - 2) si une thérapie ciblant cd3e peut "synergiser" avec les traitements actuels dans les modèles les plus pertinents (pdx) de lal-t, atl.

the constellation of molecular alterations found in htlv1-induced atl and in t-all disturbs the molecular pathways that control normal t cell development. the poor survival rates observed in atl and refractory, relapsed t-all cases with current chemotherapy regimens call for the search of novel therapeutic options. a close collaboration between teams 1 and 3 has recently demonstrated the efficiency of an original treatment with anti-cd3e monoclonal antibodies (mabs) in t-all (cancer discov 2016 972-85). preliminary observations by teams 1 and 2 suggest that cells from atl patients carrying activating mutations in tcr signaling are also induced to die by apoptosis in response to anti-cd3 mabs. we hypothesize: 1) that induction of persistent tcr signaling is pro-apoptotic and shows anti-leukemic properties in t-all, atl. 2) that tcr-induced cell death relies upon enforcement of molecular programs that normally drive thymic negative selection (t-all) and, or excessive tcr activity (aicd) in peripheral t cells (atl). 3) that these programs remain switchable in t-all, atl by available therapeutic anti-cd3e mabs. we aim: 1) to characterize a large clinical cohort of atl, t-all patients by exome-targeted ngs- 2) to create a library of atl xenografts (pdx) and expand our library of t-all pdxs- 3) to explore whether the many oncogenic mutations, deregulations found in these hemopathies modulate the response to anti-cd3 mabs, thus allowing to identify biomarkers of this response- 4) to identify the molecular mechanisms involved in the cell death program(s) induced by anti-cd3 mabs in t-all, atl- 5) to design and investigate novel therapeutic approaches, associations in t-all, atl pdxs. this project will identify: 1) whether all or a subset of immature (t-all) and mature (atl) t-cell leukemias can be therapeutically targeted by anti-cd3e mabs- 2) whether cd3e-targeted therapy can synergize with conventional chemotherapy, targeted or anti-viral therapies in relevant models (pdx) of t-all, atl.