captirall - association d’un anticorps anti-pd1 à la réinjection de tisagenlecleucel chez les enfants, adolescents et jeunes adultes porteurs de leucémie aiguë lymphoblastique après perte des cellules car-t

le pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques (lal) de l’enfant s’est considérablement amélioré au cours des 20 dernières années avec, à ce jour, une survie globale d’environ 90,% chez les enfants et 70-80,% chez les adolescents et jeunes adultes (ajas). cependant, les maladies de haut risque, réfractaires ou en rechute, sont associées à un pronostic très péjoratif et impliquent d’envisager de nouvelles stratégies. tisagenlecleucel (ctl019) est un produit de thérapie cellulaire et génique constitué de lymphocytes t autologues exprimant un récepteur chimérique anti-cd19. les premières études cliniques réalisées chez des enfants et ajas en phase très avancée de lal-b ont montré des résultats précoces impressionnants. ce « médicament vivant » a été approuvé par la fda et l’ema au regard des résultats de l’étude de phase i-ii eliana, qui incluait 92 enfants et ajas, parmi lesquels 79 ont pu recevoir le tisagenlecleucel, et qui retrouvaient une survie sans événement de 66 % à 18 mois (ic95, 52 %-77 %) (maude s., nejm 2018 et grupp sa, ash 2018). les ctl019 se propagent dans les 15 jours suivant l’injection et peuvent persister ensuite au long – voire très long– cours. la disparition des lymphocytes b (« aplasie b ») est un marqueur de la persistance de ces ctl019 et semble être corrélée à la persistance de la rémission. en effet, 12 des 60 patients inclus dans l’étude de phase i réalisée à l’université de pennsylvanie (upenn) ont présenté une perte d’aplasie b dans les premiers mois suivant l’injection. parmi ces 12 patients, 7 (58 %) ont présenté une rechute (cd19 + n=6 - cd19 - n=1) dans un délai médian de 9 mois (maude et al., asco 2017). dans l’étude de phase i-ii eliana, la persistance des ctl019 était évaluable chez 60 patients ayant présenté une réponse tumorale. la durée médiane de détection des ctl019 dans le sang était de 168 jours (de 20 à 617 jours). la durée médiane de l’aplasie b n’était pas obtenue mais 83 % des patients présentaient une aplasie b à 6 mois post injection. ainsi les car-t cells ctl019 disparaissent (ou ne sont plus fonctionnels) dans les 6 mois chez 15 à 20 % des patients, ce fait étant associé à un risque élevé de rechute. que faire dans ces situations ? l’allogreffe, quand elle est possible, est une option. les ctl019 étant manufacturées en grandes quantités, une deuxième injection du produit autologue est également possible. dans la série de upenn (maude s., communication personnelle) et dans l’expérience de l’hôpital robert debré (n=4), une deuxième injection isolée de ctl019 ne semble pas suffisante pour obtenir une ré-expansion et une persistance des car-t cells, même après une deuxième chimiothérapie de lympho-déplétion. plusieurs mécanismes peuvent expliquer la perte des ctl019 : un rejet immun (dirigé contre le fragment murin du récepteur chimérique) ou une inhibition de leur multiplication. des études précliniques ont montré l’impact de l’inhibition de la voie pd-1-pdl1 sur l’efficacité des ctl019, notamment via l’élaboration de lymphocytes ko pour pd1. une petite série de patients (upenn) ayant présenté une perte précoce de l’aplasie b ou une re-évolution de la maladie, ont reçu une deuxième injection de ctl019 suivie d’un traitement par anticorps anti-pd1 (pembrolizumab ou nivolumab). trois des 6 patients qui avaient présenté une réapparition de lymphocytes b circulants ont de nouveau présenté une aplasie b durable (5 à 15 mois). deux des 4 patients ayant reçu un anti-pd1 pour une maladie extra-médullaire réfractaire, ont présenté une réponse complète. les deux autres ont présenté une réponse partielle (li am et al., ash 2018). notre projet vise à évaluer de manière prospective l’efficacité et la faisabilité d’un traitement associant une deuxième injection de ctl019 et un traitement par anticorps anti-pd1 (nivolumab). cette évaluation se fera dans le cadre d’un essai adaptatif de phase i-ii, dans une cohorte de patients âgés de 1 à 25 ans, ayant déjà reçu une injection de ctl019 pour lal-b de très haut risque et ayant présenté une perte précoce des car-t cells, attestée par la perte de l’aplasie b dans les 6 premiers mois post injection. 2 situations seront considérées de manière distincte : la plus fréquente, celle des patients toujours en rémission complète avec une maladie résiduelle négative (21 pts au maximum prévus) - la plus rare celle des patients avec cellules leucémiques cd19+ détectables dans le même intervalle soit moins de 6 mois post injection de ctl019 (5 pts au maximum prévus).

nowadays, overall cure rates of acute lymphoblastic leukemia (all) approach 90% in children and 70-80% in adolescents and young adults (aya). prognosis of relapse and refractory disease remains unsatisfactory calling for new approaches. tisagenlecleucel (ctl019) is an anti-cd19 autologous chimeric antigen receptor (car) t-cell therapy which has shown dramatic early results in advanced alls, allowing its approval by the fda and ema. the eliana study, including 92 children and aya of whom 79 could be infused with tisagenlecleucel, showed indeed an efs of 66% at 18 months (95ci, 52% to 77%) (grupp sa, ash 2018). initial expansion of ctl019, occurring within the first 15 days after infusion, is generally followed by the persistence of these cells. b-cell aplasia is a marker of this persistence, impacting remission duration. indeed 12 (20%) out of 60 patients included in the upenn phase 1 study presented an early b cell recovery (within 6 months post-infusion). seven (58%) of these 12 pts relapsed (cd19+: n=6- cd19-: n=1) at a median time of 9 months (maude s. et al., asco 2017). in the phase i-ii eliana study, car t cells persistence was evaluable in 60 patients who presented tumoral response. median time of tisagenlecleucel persistence was 168 days (range from 20 to 617). probability of b cell aplasia at 6 months post infusion was 85%. median duration of b cell aplasia was not obtained. the ctl019 car-t cells thus disappear (or are no longer functional) within 6 months in 15 to 20% of patients, this fact being associated with a high risk of relapse. what to do in these situations? hsct when possible is an option. ctl019 being manufactured in large quantities, a second infusion of the autologous product is also possible. an isolated reinfusion after early loss frequently fails to induce further expansion even after flu-cy reconditioning as observed in upenn studies (maude s personal communication) or in our experience at the robert debré hospital (n=4). non-persistence of car-t cells may be due to immune-mediated rejection (directed against the murine fragment of the chimeric receptor) or environment-mediated suppression of their growth. evidence for increased pd-1 expression in car t cells between infusion and peak expansion has been demonstrated in clinical samples. preclinical data support a role of pd-1–pd-l1 blockade in improving the effectiveness of car t cell therapy. in a small retrospective series of upenn patients receiving pembrolizumab or nivolumab after second infusion of ctl019, 3 out of the 6 patients treated for early b cell recovery presented a b-cell aplasia for 5 to 15 months. two patients out of the 4 patients who received anti-pd1 for extramedullary unresponsive disease presented a complete response and 2 a partial response (li am et a.l, ash 2018). our project aims to prospectively evaluate the efficacy and feasibility of a treatment combining a second injection of ctl019 and a treatment with anti-pd1 antibody (nivolumab). this assessment will be conducted as part of a phase i-ii adaptive trial in a cohort of patients aged 1 to 25 who have already received a ctl019 injection for very high-risk b-all and have experienced an early loss of car-t cells, evidenced by the loss of b-cell aplasia within the first 6 months post-infusion. two situations will be considered separately: the most common, i.e. patients still in complete remission with a negative marrow mrd (21 pts maximum expected)- and the rarest one i.e. patients with cd19 + leukemic cells detectable in the same interval-less than 6 months post ctl019 injection- (5 pts maximum expected).